Twintig jaar nadat de moderne beschaving is verwoest wordt Joel ingehuurd om de veertienjarige Ellie uit een quarantainegebied weg te smokkelen. Deze ogenschijnlijk gemakkelijke taak verwordt vlug tot een ongelooflijk zware reis, aangezien ze beiden de gehele post-pandemische Verenigde Staten door moeten trekken, en op elkaar aangewezen zijn teneinde dit te kunnen overleven.